博士。周和郑获得杰出出版奖

Daohong Zhou,M.D.,药效学和亨利e教授。 Innes癌症研究教授,和 郭荣郑,博士,药用化学副教授,被授予美国博士药学院的“基本科学研究奖”中的“优秀出版物”。

“基础科学研究奖”的“优秀出版物”认识到有关基础科学,临床科学和教学或临床实践的方法具有重大影响和/或创新的重要教育研究和临床贡献。

本质上发表的文章是关于DT2216的发现,一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC),其能够效果和特异性降解BCL-XL,并评估其在治疗白血病,淋巴瘤,乳腺癌和小细胞肺癌中的潜力。由于其在实体瘤中的高表达和一些白血病以及其对化学和靶向治疗的显着贡献以及对化学和靶向治疗的显着贡献,因此BCL-XL是一种良好的验证和高度重视的癌症目标。然而,经过多年的研究和开发可以直接抑制BCL-XL的药物经过多年的研究和发展,BCL-XL被认为是“不可驾拉的”或“困难的水溶液”。原因是血小板完全取决于Bcl-XL以存活。 BCL-XL抑制剂导致严重的血小板减少症,靶向癌细胞的较为有效,对血小板的毒性越多。

在本文中,周和 郭荣郑,博士,药用化学副教授,他们的研究团队报告了一种创新的策略,以最大限度地减少与BCL-XL抑制相关的目标血小板毒性。代替抑制Bcl-XL的功能,该溶液是设计Protac分子以特异性降解该蛋白质。用经由优化的接头连接到Von Hippel-Lindau(VHL)E3连接酶的配体的Bcl-XL结合部分设计,其在血小板中表达不当。由于Protacs依赖于E3连接酶以诱导蛋白质降解,因此能够表明Bcl-XL靶向Protacs不会引起血小板中的Bcl-XL降解,因此在体外和体内血小板上具有最小的毒性。他们还在许多细胞系衍生或患者衍生的异种移植小鼠模型中证明了铅Bcl-XL Protac,DT2216,可以抑制几种肿瘤的生长,包括T细胞急性淋巴细胞白血病(T-All),耐药乳房癌症和小细胞肺癌,作为单一剂或与其他药物的组合。 DT2216的抗肿瘤效果与其诱导Bcl-XL降解的能力相关,与DT2216用作体内Bcl-XL特异性Protac的观点一致。

总的来说,周和郑能够通过创新的Protac方法将BCL-XL“拯救”作为高价值癌症目标。他们的发现支持DT2216作为第一类BCL-XL靶向抗肿瘤剂。这也是PROTAC领域的第一个例子,即该技术可以潜在地用于实现组织/细胞类型选择性。癌症发现突出了本文(//cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/10/2/174.1.full.pdf.)是癌症研究中的最高课程之一,自2019年12月底发布以来已被引用5次。